Ellaone 30mg Comprimé, Ulipristal Acetate, Contraception d'urgence

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ellaOne 30 mg comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 30 mg d’ulipristal acétate. Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 237 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, convexe, portant le code « еllа » gravé sur chacune des deux faces

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques Contraception d’urgence dans les 120 heures (5 jours) suivant un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Le traitement consiste à prendre un comprimé par voie orale le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive. ellaOne peut être utilisé à n'importe quel moment du cycle menstruel. En cas de vomissement dans les 3 heures suivant la prise d’ellaOne, un autre comprimé doit être pris. Si le cycle menstruel d’une femme a du retard ou en cas de symptômes de grossesse, toute grossesse doit être exclue avant d’administrer ellaOne. Insuffisance rénale : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire. Insuffisance hépatique : En l’absence d’études spécifiques, aucune autre recommandation posologique ne peut être formulée. Insuffisance hépatique sévère : En l’absence d’études spécifiques, ellaOne n’est pas recommandé. Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’ellaOne pour les enfants d’âge prépubère dans l’indication de la contraception d’urgence. Adolescentes : ellaOne convient à toute femme en âge de procréer, y compris les adolescentes. Aucune différence n’a été observée au niveau de la sécurité ou de l’efficacité par rapport aux femmes adultes âgées de 18 ans et plus (voir rubrique 5.1) Mode d’administration Voie orale Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ellaOne n’est qu’une méthode contraceptive occasionnelle. Elle ne doit en aucun cas remplacer une contraception régulière. Il doit toujours être conseillé aux femmes d’adopter une méthode de contraception régulière. ellaOne ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et ne doit pas être pris par une femme chez laquelle on soupçonne une grossesse ou qui est enceinte. Toutefois, ellaOne n’interrompt pas une grossesse en cours (voir rubrique 4.6). ellaOne n’empêche pas la survenue d’une grossesse dans tous les cas. Si les règles suivantes ont plus de 7 jours de retard, si elles sont anormales, s’il y a des symptômes suggérant une grossesse ou en cas de doute, un test de grossesse doit être réalisé. Comme avec toute grossesse, la possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée. Il est important de savoir que la survenue de saignements utérins n’exclut pas la possibilité d’une grossesse extra-utérine. Les femmes qui sont enceintes après avoir pris ellaOne doivent contacter leur médecin (voir rubrique 4.6). ellaOne empêche ou retarde l’ovulation (voir rubrique 5.1). Si l’ovulation a déjà eu lieu, ellaOne n’est plus efficace. Le moment de l’ovulation ne peut être prévu et, en conséquence, ellaOne doit être pris le plus rapidement possible après un rapport non protégé. Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité d’ellaOne quand il est pris plus de 120 heures (5 jours) après un rapport non protégé. Des données limitées et non concluantes semblent indiquer qu’ellaOne a une efficacité diminuée avec l’augmentation du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC) (voir rubrique 5.1). Chez toutes les femmes, le contraceptif d’urgence doit être pris le plus rapidement possible après les rapports non protégés, quels que soient le poids corporel ou l’IMC de la femme. Après la prise d’ellaOne, les règles peuvent parfois survenir quelques jours avant ou après la date prévue. Chez approximativement 7% des femmes, les règles avaient plus de 7 jours d’avance et, chez approximativement 18,5% des femmes, plus de 7 jours de retard. Chez 4% des femmes, le retard était de plus de 20 jours. L’utilisation concomitante d’ulipristal acétate et de contraceptifs d’urgence contenant du lévonorgestrel n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Contraception après la prise d’ellaOne ellaOne est un contraceptif d’urgence qui réduit le risque de grossesse après un rapport non protégé mais ne confère aucune protection contraceptive pour les rapports éventuels suivants. En conséquence, il est conseillé aux femmes d’utiliser une méthode barrière fiable. Bien que l’utilisation d’ellaOne ne présente pas de contre-indication quant à la poursuite de l’utilisation d’une contraception hormonale régulière, ellaOne peut en amoindrir l’action contraceptive (voir rubrique 4.5). Donc, si une femme souhaite commencer ou continuer l’utilisation d’une contraception hormonale, elle peut le faire après avoir utilisé ellaOne ; il faut toutefois lui conseiller d’utiliser une méthode barrière fiable jusqu’à ses règles suivantes. Populations spécifiques L’utilisation concomitante d’ellaOne avec les inducteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée en raison du risque d’interaction médicamenteuse (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, l’éfavirenz, la fosphénytoïne, la névirapine, l’oxcarbazépine, la primidone, la rifabutine, le millepertuis/Hypericum perforatum, l’utilisation prolongée du ritonavir). L’utilisation d’ellaOne par des femmes souffrant d’asthme sévère et traitées par glucocorticoïdes oraux n’est pas recommandée. Ce médicament contient du lactose. Les patientes atteintes de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, déficit en Lapp lactase ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent donc pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Capacité d’autres médicaments à affecter l’ulipristal acétate : L’ulipristal acétate est métabolisé par le CYP3A4 in vitro. - Les inducteurs du CYP3A4 Les résultats in vivo montrent que l’administration concomitante d’ulipristal acétate et d’un inducteur puissant du CYP3A4 comme la rifampicine réduit considérablement la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate d’au moins 90% ainsi que sa demi-vie d’un facteur 2,2, ce qui correspond à une diminution d’un facteur 10 de l’exposition à l’ulipristal acétate. L’utilisation concomitante d’ellaOne avec des inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, éfavirenz, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine, primidone, rifabutine, millepertuis/Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution de l’efficacité d’ellaOne et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4) - Les inhibiteurs du CYP3A4 Les résultats in vivo montrent que l’administration concomitante de l’ulipristal acétate et d’un inhibiteur puissant et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 augmente la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate d’un facteur maximum respectivement de 2 et de 5,9. Les effets des inhibiteurs du CYP3A4 sont peu susceptibles d’avoir des conséquences cliniques. Le ritonavir, inhibiteur du CYP3A4, peut également avoir un effet inducteur sur le CYP3A4 quand il est utilisé pendant une période de temps plus longue. Dans ce cas, le ritonavir pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l’ulipristal acétate. Leur utilisation concomitante n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’induction enzymatique disparaît lentement et les effets sur les concentrations plasmatiques de l’ulipristal acétate peuvent se manifester chez une femme même si elle a arrêté de prendre un inducteur enzymatique au cours des 2 à 3 dernières semaines. -Médicaments affectant le pH gastrique L’administration de l’ulipristal acétate (comprimé de 10 mg) simultanément avec l’inhibiteur de la pompe à protons, l’ésoméprazole (20 mg quotidiennement pendant 6 jours), a entraîné une baisse moyenne d’environ 65% de la Cmax, un Tmax retardé (à partir d’une médiane de 0,75 heures à 1,0 heure) et une augmentation de 13% de l’ASC. La pertinence clinique de cette interaction pour l’administration d’une dose unique d’ulipristal acétate en tant que contraception d’urgence n’est pas connue. Effets potentiels de l’ulipristal acétate sur les autres médicaments Contraceptifs hormonaux Du fait que l’ulipristal acétate se lie au récepteur de la progestérone avec une forte affinité, il peut interférer avec l’action des médicaments qui contiennent un progestatif : - l’efficacité contraceptive de contraceptifs hormonaux combinés et de la contraception par progestatif seul peut être réduite ; - l’utilisation concomitante de l’ulipristal acétate et d’une contraception d’urgence par le lévonorgestrel n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Les données in vitro indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif à des concentrations cliniquement pertinentes n’inhibent pas de manière significative les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Après l’administration d’une dose unique, l’induction de CYP1A2 et de CYP3A4 par l’ulipristal acétate ou son métabolite actif est peu probable. L’administration de l’ulipristal acétate ne semble donc pas susceptible de modifier la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes. Substrats P-gp (P-glycoprotéine) Les données in vitro indiquent que l’ulipristal acétate utilisé à des concentrations cliniquement pertinentes peut être un inhibiteur de P-gp. Les résultats in vivo avec le substrat de la P-gp, la fexofénadine, n’ont pas été concluants. Les effets sur les substrats de la P-gp sont donc peu susceptibles d’avoir des conséquences cliniques. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse ellaOne ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et ne doit pas être pris par une femme chez laquelle on soupçonne une grossesse ou qui est enceinte (voir rubrique 4.2). ellaOne n’interrompt pas une grossesse en cours. Une grossesse peut occasionnellement survenir après la prise d’ellaOne. Bien qu’aucun potentiel tératogène n’ait été observé, les données animales concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Les données humaines limitées concernant l’exposition de la grossesse à ellaOne ne suggèrent aucune source de préoccupation. Cependant, il est important que toute grossesse chez une femme ayant pris ellaOne soit signalée sur le site www.hra-pregnancyregistry.com. Le but de ce registre sur le web est de réunir des informations sur la sécurité chez les femmes qui ont pris ellaOne pendant leur grossesse ou qui sont enceintes après la prise d’ellaOne. Toutes les données recueillies chez les patientes resteront anonymes. Allaitement L’ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L’effet sur le nouveau-né/le nourrisson n’a pas été étudié. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Après la prise d’ellaOne, l’allaitement n’est pas recommandé pendant une semaine. Pendant cette période, il est recommandé de tirer et de jeter le lait maternel afin de stimuler la lactation. Fertilité Un retour rapide à la fécondité est probable, suite à un traitement par ellaOne pour une contraception d’urgence. Il est recommandé aux femmes d’utiliser une méthode barrière fiable pour tous les rapports sexuels suivants, jusqu’à leurs prochaines règles. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ellaOne peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : des sensations vertigineuses légères à modérées sont fréquentes après la prise d’ellaOne, somnolence et vision trouble sont peu fréquentes ; de rares troubles de l’attention ont été signalés. Il sera recommandé à la patiente de ne pas conduire de véhicule ou d’utiliser de machines si elle ressent ce genre de symptômes (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient les maux de tête, les nausées, les douleurs abdominales et la dysménorrhée. La tolérance de l’ulipristal acétate a été évaluée chez 4.718 femmes au cours du programme de développement clinique. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés au cours du programme de phase III portant sur 2.637 femmes sont présentés dans le tableau ci-après. Les effets indésirables énumérés sont classés en fonction des fréquences et des classes de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Les effets indésirables ci-dessous sont listés par système-organe et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) et rare (≥1/10 000 à <1/1 000). Infections Occasionnels: vaginite, infection de l'appareil urinaire. Rares: annexite. Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnels: troubles de l'appétit. Rares: déshydratation. Troubles psychiatriques Fréquents: troubles de l'humeur. Occasionnels: troubles émotionnels, changements de la libido, anxiété, hyperactivité. Rares: troubles de l'attention, désorientation. Troubles du système nerveux Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses. Occasionnels: insomnie, somnolence, migraine. Rares: tremblement, dysgueusie, parosmie, syncope. Troubles oculaires Occasionnels: troubles de la vision. Rares: hyperhémie de la sclérotique, photophobie. Troubles vasculaires Occasionnels: bouffées de chaleur. Troubles respiratoires Rares: gorge sèche, toux, épistaxis. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements. Occasionnels: bouche sèche, météorisme, diarrhée, constipation, troubles digestifs. Rares: reflux gastro-œsophagien. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Occasionnels: prurit, acné, dermatose. Rares: urticaire. Troubles musculosquelettiques et systémiques Fréquents: myalgie, douleurs dorsales. Rares: douleurs dans les extrémités, arthralgie. Troubles du rein et des voies urinaires Rares: douleurs de la vessie, douleurs rénales, chromaturie, néphrolithiase. Troubles des organes de reproduction et des seins Fréquents: sensibilité des seins, douleurs pelviennes, dysménorrhée, saignements intermenstruels. Occasionnels: pertes vaginales, hémorragies vaginales, ménorragie, métrorrhagie, troubles menstruels, syndrome prémenstruel. Rares: prurit génital, hypoménorrhée, douleurs vulvo-vaginales, dyspareunie, kyste ovarien rompu. Troubles généraux Fréquents: fatigue. Occasionnels: malaise, irritabilité, fièvre, frissons, douleurs. Rares: soif, gêne thoracique. Dans les études de phase III, 82 femmes ont été incluses plus d'une fois et ont donc reçu plus d'une dose d'ellaOne (73 femmes ont été incluses deux fois et 9 trois fois). Par rapport au groupe total, aucune différence n'a été observée chez ces patientes quant aux paramètres de sécurité étudiés (c.-à-d. fréquence et sévérité des événements indésirables, modification de la durée ou du volume des règles ou fréquence de survenue de saignements intermenstruels). Surdosage L'expérience concernant le surdosage avec l'ulipristal acétate est limitée. Des doses uniques atteignant 200 mg ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable sévère ou grave n'a été rapporté. Propriétés/Effets Code ATC: G03AD02 L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale qui agit en se liant avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine. Le mécanisme d'action primaire est l'inhibition ou le retard de l'ovulation. Des données pharmacodynamiques montrent que, même s'il est pris immédiatement avant la date d'ovulation prévue, l'ulipristal acétate est capable de retarder la rupture folliculaire chez certaines femmes. L'ulipristal acétate a également une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des effets antiglucocorticoïdes ont été observés chez l'animal in vitro. Ces effets n'ont toutefois pas été observés chez l'homme, même après une administration réitérée à la dose journalière de 10 mg. Son affinité pour les récepteurs androgéniques est minimale et il n'a aucune affinité pour les récepteurs des œstrogènes ou des minéralocorticoïdes humains. Études cliniques L'efficacité contraceptive de l'ulipristal acétate a été évaluée dans deux études cliniques auprès d'une population totale de plus de 3'000 femmes. Les résultats ont alors montré que l'efficacité de l'ulipristal acétate n'était pas inférieure à celle du lévonorgestrel chez des femmes qui se sont présentées pour une contraception d'urgence dans les 72 heures après un rapport sexuel non protégé (ou en cas d'échec de la méthode contraceptive). Quand les données des deux essais ont été regroupées dans le cadre d'une méta-analyse, le risque d'une grossesse avec l'ulipristal acétate était de 1,36% (par rapport à un taux de grossesse escompté de 5% sans contraception d'urgence). Dans le cadre de deux études cliniques, ellaOne a été pris jusqu'à 120 heures après le rapport sexuel non protégé. Dans une étude clinique en ouvert incluant des femmes traitées par ulipristal acétate entre 48 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé ou en cas d'échec de la méthode contraceptive, un taux de grossesses de 2,1% (26/1'241) a été observé. Les résultats de la seconde étude, de moins grande envergure, ont également confirmé l'efficacité contraceptive d'ellaOne chez des femmes traitées par ulipristal acétate entre 72 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé. Pharmacocinétique Absorption Après administration orale d'une dose unique de 30 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique est de 176 ± 89 ng/ml et est atteint approximativement 1 heure (0,5 à 2,0 heures) après l'ingestion. L'aire sous la courbe (ASC)0-∞ est de 556 ± 260 ng.h/ml. L'administration d'ulipristal acétate avec un petit déjeuner riche en lipides entraînait une baisse d'environ 45% du Cmax moyen, un Tmax retardé (en moyenne de 0,75 heures à 3 heures) et une ASC0-∞ moyenne 25% plus élevée qu'après administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite pharmacologiquement actif mono-démé­thylé. La dissolution de l'ulipristal acétate est dépendante du pH. Distribution L'ulipristal acétate est en grande partie (>98%) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l'albumine, l'α1-glycoprotéine acide et la lipoprotéine de haute densité (HDL). Le volume de distribution moyen est de 3470 L. L'ulipristal acétate est un composé lipophile qui est distribué dans le lait maternel, avec une excrétion quotidienne moyenne de 13,35 µg [0-24 heures], 2,16 µg [24-48 heures], 1,06 µg [48-72 heures], 0,58 µg [72-96 heures] et 0,31 µg [96-120 heures]. Métabolisme L'ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-déméthylés, di-déméthy­lés et hydroxylés. Le métabolite mono-déméthylé possède une activité pharmacologique. Les résultats d'études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait essentiellement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire de CYP1A2 et CYP2A6. Élimination L'ulipristal acétate est en majeure partie éliminé par les fèces, seuls moins de 10% sont éliminés par les urines. La demi-vie terminale de l'ulipristal acétate dans le plasma à la suite d'une administration unique de 30 mg était 32,4 ± 6,3 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) de 76,8 ± 64,0 l/h. Cinétique pour certains groupes de patients Enfants et adolescentes: la pharmacocinétique de l'ulipristal acétate n'a été étudiée que chez des femmes de plus de 18 ans. Altérations de la fonction hépatique et rénale: aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique. Données précliniques Les données d'études non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque particulier pour les femmes. La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées au mécanisme d'action de l'ulipristal acétate qui est un modulateur des récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes, une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. Les données de toxicité sur la reproduction sont insuffisantes en raison de l'absence de données pharmacocinétiques humaines et animales. En raison de son mécanisme d'action pharmacologique, l'ulipristal acétate a un effet embryolétal chez le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg) et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l'animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n'a été observé. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ulipristal acétate. Remarques particulières Stabilité Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur la boîte et sur la plaquette thermoformée avec la mention «EXP». Remarques concernant le stockage Conserver la plaquette thermoformée à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage extérieur pour protéger le contenu de la lumière. Conserver le médicament hors de la portée des enfants. Numéro d’autorisation 62531 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Medius AG, 4132 Muttenz.